心力衰竭动物模型分子细胞机制与非编码RNA

心力衰竭动物模型分子细胞机制与非编码RNA 【Preface】心力衰竭（heart failure，HF）美国心脏协会（AHA）流行病学和预防统计委员会及中风统计小组委员会报告美国HF患病率为2.1%。一项中国高血压相关调查研究中报道HF患病率为1.3%。HF患者3年、5年死亡率分别为30%～50%、50%～75%。近年来，人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高，使HF患病率正在上升。许多患者进展为晚期HF，治疗选择依然很少。目前HF的医疗管理包括缓解症状，延缓病情恶化，并适度延长寿命。近年来，临床前疾病模型与机制研究为HF治疗药物研发提供了有力支撑，通过基因治疗或干细胞移植在分子和细胞水平上使心肌恢复活力似乎成为可能，HF治疗新理念和先进疗法产品如RNA药物也逐渐被引入实践。【动物模型与分子细胞机制】【心肌损伤型】缺血性心脏病性一般采用心肌梗死或缺血损伤方法。主要有两种，即永久性结扎冠状动脉左前降支或缺血再灌注。永久性结扎冠状动脉左前降支与缺血再灌注后HF形成的分子细胞机制包括。（1）ATP分子消耗；（2）电子传递链失能；（3）线粒体膜电位（ΔΨm）波动；（4）Na+/H+交换泵障碍；（5）Ca2+超载；（6）线粒体通透性过渡孔开放；（7）活性氧损伤；（8）细胞凋亡；（9）心肌细胞肥大；（10）肌球蛋白功能下降；（11）炎性因子损伤；（12）胶原蛋白沉积与心肌纤维化。【心肌损伤型】代谢性疾病相关性链脲佐菌素可诱发大鼠发生糖尿病心肌病进而转变为HF模型。糖尿病通过糖毒性和脂毒性引起血管心肌损伤，包括微血管病变、心肌肥大、纤维化和血栓形成四大病理性损害。糖基化终末产物-受体（AGE-RAGE）信号通路的激活，如NF-κB、MAPK和PI3K-AKT-mTOR等，可导致炎症反应、氧化应激、血管内皮细胞功能异常、细胞凋亡等不良影响。冠状动脉微循环减少，导致慢性心肌缺血，进一步导致病理性心脏重构，最后发生舒张功能障碍。1型糖尿病患者中，HF发生与免疫反应失调相关；2型糖尿病患者中，HF发生与超重、肥胖相关。1型糖尿病患者高血糖会引起心肌损伤，心肌蛋白(如α-肌球蛋白)渗漏并暴露于免疫系统，α-肌球蛋白特异性的CD4+ T细胞积聚，产生MYH6等其他心脏抗原的自身抗体，可导致血管炎症，并促进HF发展；2型糖尿病患者，肥胖改变了利尿钠肽功能，使对抗心脏容量负荷或压力负荷有害影响的防御力下降。【心肌损伤型】心脏毒性药物相关性  阿霉素可诱导大鼠建立HF模型。传统化疗会对心脏、外周血管系统产生有害影响，新型治疗药物的使用也越来越多地被证明会对心脏功能产生有害的脱靶后果。蒽环类药物心脏毒性的发生机制包括蒽环类药物-铁复合物形成和自由基药理作用放大，以及与腺苷三磷酸产生减少、有毒代谢物形成、核酸和蛋白质合成抑制、血管活性胺（5-羟色胺、组氨酸）释放、线粒体损害、细胞凋亡、细胞内钙稳态失衡、诱导型一氧化氮合酶诱导、线粒体细胞色素C释放有关。阿霉素可降低DNA甲基转移酶的表达和甲基化水平，通过表观遗传调控影响心肌细胞的衰老。单克隆抗体曲妥珠单抗的脱靶心脏毒性，与心肌细胞中人表皮生长因子受体-2体信号的阻断有关。【心脏负荷异常型】压力负荷与容量负荷性压力负荷与容量负荷均可诱发HF，其中实验性压力负荷模型更常见。压力负荷过重常用的模型有自发性高血压大鼠、大鼠腹主动脉狭窄、大鼠升主动脉缩窄。压力负荷过重导致心脏从心肌肥厚到功能受损的过程，与高血压患者的临床过程相似。心肌纤维化是心肌肥厚性HF的标志，纤维化增加心肌硬度，导致舒张功能障碍和HF。自发性高血压大鼠发生HF过程中，编码细胞外基质成分的mRNA水平显著增加，包括纤维连接蛋白、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白和骨桥蛋白。心肌细胞丢失被认为是参与代偿性左心室肥大向失代偿性转变过程的决定因素之一，细胞凋亡参与心肌肥厚到HF的进展，肾素-血管紧张素-醛固酮系统可激活心肌细胞的凋亡。另外，在压力负荷过重引起的大鼠HF发展过程中，活性氧水平伴随舒张功能降低而显著增加。【非编码RNA】非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）不会被翻译成蛋白质，而是在转录或翻译水平上通过各种机制影响基因表达。下图展示了ncRNA分类。生物信息学研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和环状RNA（circular RNA，circRNA）是心血管疾病的潜在治疗靶点。ncRNA影响HF转变的分子细胞机制与过程，包括血管生成、心肌肥厚、细胞凋亡、心肌再生、心脏炎症以及心肌纤维化等，使ncRNA成为HF治疗的新靶点。其中miRNA发挥作用的生物过程较典型，包括miRNA基因转录，pri-miRNA、Drosha核糖核酸内切酶加工，pre-miRNA、Dicer加工，miRNA:miRNA*双链形成，引导链与AGO蛋白结合、mRNA结合形成沉默复合体、过客链降解。 【非编码RNA干预】血管生成包括miR-210、miR-126-5p、miR-126、miR-24、miRNA-34a、miR-214、miR-17-92；MALAT1、MANTIS（lncRNA n342419）等。【非编码RNA干预】心肌肥厚包括miR-1、miR-208a、miR-212/132、miR-199b、miR-378、miR-133a、miR-23a、miR-146a、miR-29、miR-135b、miR-19a/b-3p、miR-99、miR-297；MHRT、Chaer、Chast、XIST、lncRNA Plscr4、circSlc8a1、circRNA-000203、circ_0018553、CircPan3等。【非编码RNA干预】细胞凋亡包括miR-1、miR-21、miRNA-30、miR-181c、MFACR、circFndc3b、circ-0062389。【非编码RNA干预】心肌再生包括Braveheart、FENDRR 、lncRNA NR_045363、ECRAR 、AZIN2-sv；circHipk3、circCDYL、circNfix等。【非编码RNA干预】心脏炎症包括lncRNA MALAT1 HOTAIR、NEAT1等。【非编码RNA干预】心肌纤维化NEAT1 SOX2OT 、CFAR；circNFIB、si-circSMAD4等。 【总结】目前，基于基因治疗药物、体细胞治疗药物，以及组织工程药物等先进疗法产品(Advanced therapy medicinal products,ATMPs)为危重病、难治病、慢性病，以及高度未满足临床需求疾病的治疗带来很大的希望为危重病、难治病、慢性病，以及未满足临床需求疾病的治疗带来很大的希望，HF患者的预后正在改善。ncRNA影响HF发生、代偿、进展、转归的复杂分子细胞机制，ncRNA临床转化性研究相对较弱，目前基础性研究的科学性、结果的重复性及结论的严谨性，有些尚需进一步验证与确认。随着对ncRNA研究与认识的不断深入，潜在ncRNA靶点的数量和临床价值、干预模式与路径、分子设计的可成药性会得到不断发展，ncRNA靶点与干预可能会成为HF治疗研发的热点。 【References】心力衰竭动物模型的分子细胞机制与非编码RNA干预[J].心血管病学进展,2025,46(02):147-152.DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.012. 【公司简介】【关于维佳医药】l  天津维佳医药科技有限公司（www.winhlab.com）成立于2023年10月11日，为注册于天津市南开区天开高教科创园的非临床CRO平台。l  维佳医药专注于新药IND药理药效、新药筛选、PCC研究，主营心、脑、血管、神经领域、兼顾免疫、内分泌疾病类等多个领域。l  团队成员经验包括助力委托方NMPA、FDA IND获批30余项，获批上市7项。l  2023年维佳医药药效平台成立以来，已助力委托方IND获批4项，适应症包括脑卒中（2项）、多发性硬化EAE（1项）、系统红斑狼疮SLE（1项）。

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